Forschungsprojekte
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aktuelle Finanzierung der Forschungsprojekte

a)    DFG-Förderung Ga 431/5-3 (seit 3/2004): Projekt "Vaskuläre Zell-Zell Interaktionen nach Stimulation mit oxidierten LDL: Kurz- und Langzeiteffekte mit Relevanz für Vasospasmusentwicklung und Remodeling" mit 1 BAT IIa Stelle für einen wissenschaftlichen Mitarbeiter und 1 sowie 1/2 MTA-Stellen und Sachmitteln. 

b)        BMBF-Förderung IZKF, Teilprojekt E23 (seit 6/2004): Projekt „Mechanismen des altersabhängigen Versagens vaskulärer Regulationsmechanismen in einem transgenen Polyglobulie-Modell“, mit 1 BAT IIa/2 Stelle für einen wissenschaftlichen Mitarbeiter und 1 MTA-Stelle und Sachmitteln.

c)     PFIZER Forschungsförderung, Projekt: "Funktionelle und molekulare Evaluation der Behandlung des akuten Nierenversagens mit Atorvastatin" (Beginn 2004)

d)      BERLIN CHEMIE Forschungsförderung, Projekt: "Funktionelle und molekulare Evaluation der Behandlung des akuten Nieren-versagens mit Nebivolol" (Beginn 2004)

Forschungsprojekte:

a)        1988-1991: Pathophysiologie der Endothelfunktion, wissenschaftlicher Mitarbeiter von Prof. Bassenge und Prof. Busse am Institut für Angewandte Physiologie der Universität Freiburg im Rahmen verschiedener DFG-geförderter Einzelprojekte

b)        seit 1991: DFG Normalverfahren Ga 431/1, „Einfluß atherogener Lipoproteine auf arterielle Vasomotorik und Regulation der Reninfreisetzung“

Zielsetzung:    Zielsetzung des Projektes ist es, den direkten Einfluß verschiedener nativer und in vitro modifizierter atherogener Lipoproteine (LDL, Lp(a), glykosylierte LDL) auf die Reninfreisetzung isolierter juxtaglomerulärer Zellen zu untersuchen und zu charakterisieren. Weiterhin wird der Effekt der Lipoproteine auf Endothelfunktion und Vasomotorik an isolierten Nierenarterien und kultivierten Endothelzellen studiert. Eine mögliche Schutzwirkung vor den Effekten der atherogenen Lipoproteine durch high density Lipoproteine wird untersucht und charakterisiert. Besonderer Schwerpunkt liegt auf der Erfassung der Rolle von oxidativem Streß, der durch atherogene Lipoproteine ausgelöst wird. 

c)        seit 1997: DFG Normalverfahren Ga 431/2 und Ga 431/5, „Vaskuläre Zell-Zell Interaktionen nach Stimulation mit oxidierten LDL: Kurz- und Langzeiteffekte mit Relevanz für Vasospasmusentwicklung und Remodeling“

Zielsetzung:    Ziel ist die Untersuchung OxLDL-induzierter Kurzzeiteffekte (Oxidativer Stress, Vasospasmus) und Langzeiteffekte (Zellzyklusentscheidungen, resultierend in Apoptose oder Proliferation), welche Relevanz für die bei Arteriosklerose gestörte Gefäßfunktion und das vaskuläre Remodeling haben. Fokusiert werden soll auf die Zell-Zell Interaktion zwischen Thrombozyten und Makrophagen mit vaskulären Endothelzellen und glatten Muskelzellen, nach deren Stimulation mit OxLDL. Modellsysteme hierfür sind 1.) Zellkulturen, 2.) Isolierte Arterien, 3.) Intravitale Mikroskopie der Gefäße in situ. Schwerpunkte der Untersuchungen stellen der vaskuläre Sauerstoffradikal-Stoffwechsel, die Rolle des OxLDL-Rezeptors LOX-1, die potentielle Interaktion mit dem Transkriptionsfaktor PPAR, sowie das Rho GTPasen System dar. Diese Untersuchungen sollen Grundlagenkenntnisse über die pathologische Gefäßfunktion und das Remodeling bei Arteriosklerose vermitteln..

d)        seit 1996 Coinvestigator mit Prof. U. Pohl im Projekt „Einfluß atherogener Lipoproteine auf die Endothelfunktion der Mikrozirkulation

Zielsetzung:       Die Effekte atherogener Lipoproteine auf größere Leitungsgefäße sind bereits eingehend untersucht, u.a. in den oben genannten Projekten. Auswirkungen der Lipoproteine auf die Gefäße der Mikrozirkulation sind dahingegen weitgehend unbekannt und Gegenstand dieses Projekts. 

e)         seit 1999 DFG Normalverfahren Ga 431/4, „Interaktion von Angiotensin II und atherogenen Lipoproteinen bei der pathophysiologischen Beeinflussung humaner Endothelzellen, humaner Mesangialzellen, und isolierter Arterien“

Zielsetzung:       Ziel des geplanten Projekts ist es, eine potentielle Interaktion von Ang II und atherogenen Lipoproteinen [native und oxidierte LDL und Lp(a)] bei der pathophysiologischen Beeinflussung humaner vaskulärer Endothelzellen (HUVEC), isolierter Kaninchen- und Rattenaorten, und humaner Mesangialzellen zu untersuchen, und die Rolle potentiell beteiligter Rezeptoren (AT1 und AT2 und LOX-1) zu analysieren. Mechanismen, die zu dem erwarteten erhöhten oxidativen Stress beitragen, sollen analysiert werden. Durch die Analyse der Interaktion von Ang II mit atherogenen Lipoproteinen bezüglich Vasomotorik, Zellproliferation und oxidativem Stress sollen pathophysiologische Grundlagenkenntnisse gewonnen werden, die Beobachtungen aus klinischen Studien erklären helfen und die zum Verständnis der Humanpathogenese von Endotheldysfunktion, Arteriosklerose und Glomerulosklerose beitragen

f)        seit 1999 Projektleiter im BMBF-geförderten Projekt des interdisziplinären Zentrums für klinische Forschung (IZKF) „Pathomechanismus und Therapie des Nierenversagens“

Zielsetzung:       Ziel des Projekts ist die Aufklärung der pathomechanistischen und therapeutischen Bedeutung des „L-Arginin-Paradox„ für das akute und chronische Nierenversagen. Von den tierexperimentellen Untersuchungen erwarten wir ein besseres Verständnis zum Pathomechanismus des „L-Arginin-Paradox„ beim akuten und chronischen Nierenversagen; durch die klinischen Untersuchungen erhoffen wir eine Übertragbarkeit dieser experimentellen Befunde in Richtung auf eine therapeutische Applikation.

g)        seit 2002 Projektleiter im Teilprojekt B11 des SFB 355 Herzinsuffizienz „Interaktion von Angiotensin II mit atherogenen Lipoproteinen: Relevanz für Zellwachstum und Gefäßdysfunktion“

Zielsetzung:       Herzinsuffizienz weist eine Hochregulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems auf. AngII verursacht an Arterien Endotheldysfunktion und an Herzmuskelzellen Zellproliferation. Atherogene Lipoproteine, insbesondere oxidiertes LDL, kolokalisieren mit AngII in der Gefäßwand, tragen über die koronare Herzerkrankung zur Herzinsuffizienz bei, und induzieren ebenfalls Endotheldysfunktion und Proliferation vaskulärer Zellen. Klinische Studien zur Endotheldysfunktion zeigen einen besonders günstigen Effekt einer Angiotensin-Konvertierungshemmung bei Patienten mit hohen Serum LDL-Werten, was auf eine Interaktion von AngII mit Lipoproteinen hinweist. Das hier vorgestellte Projekt untersucht eine postulierte Interaktion von AngII und OxLDL bei der pathophysiologischen Beeinflussung vaskulärer Zellen und isolierter Arterien. Es soll der Effekt und die Interaktion von AngII mit OxLDL auf 1.) die O2 -Bildung vaskulärer Zellen, 2.) die arterielle Gefäßfunktion, und 3.) die Proliferation kultivierter vaskulärer Zellen untersucht werden. Die beteiligten Signaltransduktionswege sollen untersucht werden, mit besonderer Beachtung der Rho / Rho-Kinase Kaskade, der NADPH Oxidase, sowie der Rolle des OxLDL Rezeptors LOX-1. Die Analyse der Interaktion von AngII mit OxLDL soll zum Verständnis der Genese der mit Herzinsuffizienz vergesellschafteten Gefäßdysfunktion und Arteriosklerose beitragen.

 

h)     seit 2002: Co-Investigator mit Dr. T. Quaschning im Projekt: Effects of the Vasopeptidase Inhibitor M100240 on Endothelial Function and Neurohumoral Substances in Renovascular Hypertension in Comparison with the ACE Inhibitor Ramipril. The aim of this study is (1) to investigate the effects of M100240 on endothelial function and neurohormones in a high renin model of hypertension, (2) to elucidate its influence on neurohumoral substances and (3) to determine to what degree M100240 is superior to a single ACE inhibitor to prevent deterioration in renal function.

 

i)    seit 2004: Projektleiter (Co-Investigator: Prof. Drenckhahn / Dr. Quaschning) im BMBF-geförderten Projekt des interdisziplinären Zentrums für klinische Forschung (IZKF)Mechanismen des altersabhängigen Versagens vaskulärer Regulationsmechanismen in einem transgenen Polyglobulie-ModellAdulte Erythropoietin(EPO)-transgene Mäuse bleiben trotz eines exzessiv erhöhten Hämatokrits (85%) über lange Zeit normotensiv und kardiovaskulär kompensiert. Eine kardiovaskuläre Dekompensation mit entsprechend reduzierter Lebens-erwartung erfolgt in einem Lebensalter von durchschnittlich 7,5 Monaten. Als Kompensationsmechanismus wird eine auf das 6fache gesteigerte endotheliale NOS-Expression mit entsprechend erhöhter NO-Produktion angesehen. Die Heraufregulation des endothelialen NOS-Systems wird wahrscheinlich durch erhöhte Scherkräfte des Blutstroms in Folge der gesteigerten Blutviskosität hervorgerufen. Die Ursache für das verfrühte Versagen der vaskulären Kompensationsmechanis-men ist nicht bekannt. Verschiedene Experimente sprechen dafür, dass die De-kompensation durch eine vorzeitige Erschöpfung der endothelialen NO-Produktion erfolgt ("endotheliale Dysfunktion"), wie sie auch in physiologischen Alterungs-prozessen von Blutgefäßen beschrieben wird. Das Mausmodell mit Polyglobulie soll deshalb zur Analyse von Mechanismen der vaskulären Kompensation und verfrühten Seneszenz eingesetzt werden. Zielsetzung: 1. Quantifizierung des Einflusses der experimentellen Erhöhung von Plasmaviskosität und Hämatokrit auf die endotheliale NOS-, NO- und Endothelin-Expression in vitro (Rheologiesystem). 2. Untersuchung der endothelialen NOS-, NO- und Endothelin-Expression während der vaskulären Kompensation und Dekompensation (Seneszenz). 3. Analyse von differenziell exprimierten Genen im Rahmen der vaskulärenKompensation und Dekompensation. 4. Analyse der Dynamik der Mikrozirkulation während der Kompensations- und Dekompensationsphase. 5. Entwicklung von therapeutischen Interventionen zur Hinauszögerung der vaskulären Dekompensation im Tiermodell.
 

 

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